시카고 예술대학교 재학 시절 다큐멘터리 감독을 꿈꿨다. 군제대 후 동생이 있는 캐나다에서 농구 선수를 준비하다가 연기, 연출을 공부했다.
한국으로 온 후 2011년 연극 오이디푸스의 코러스역으로 연기를 시작하였다.
단편영화 '접점'에서 주연과 미술감독을 맡았다. 이후 주연과 번안을 맡은 연극《사랑이 불탄다》를 본 미드 센스8의 담당자가 오디션을 제안하여 출연하게 되었다.
2018년 tvN 드라마 '마더'에서 소름끼치는 악역 이설악을 잘 소화하면서 대중들에게 눈도장을 찍었다.
2019년 tvN 드라마 60일, 지정생존자와 JTBC 드라마 멜로가 체질로 인지도를 끌어올렸다.
2021년 공개된 웹툰 원작 넷플릭스 드라마 D.P.에서 임지섭 대위 역을 맡으며 군부대의 철저한 계급 문화 속에서 벌어지는 실감나는 군장교 연기로 대중들의 이목을 끌었다.
과거 군복무 시절의 소대장님을 직접 뵙고 자문을 구했다고 한다.
2022년 영화 범죄도시 2의 메인 빌런인 강해상 역과, JTBC 드라마 나의 해방일지에서 구씨 역을 맡아 연달아 흥행에 성공하며 주연급 배우로 자리매김했다.
2022년은 손석구의 해였다고 봐도 무방할 정도였다.
손석구 집안 아버지는 기업인, 현재 손석구가 운영 중인 대전광역시에 위치한 회사의 전신인 남선정공의 대표이사장이었다.
어머니는 손석구가 태어나기 전까지 승무원이었다.
가족 손석구 결혼 미혼, 여자친구(여친) 알려진바 없음.
#손석구 학력, 나이, 고향, 키, 혈액형, 소속사, 군대 병역 자이툰 부대 파병, 부인, 아내, 이혼 재혼은 동명이인, 이설 열애설 해프닝, 그것이 알고싶다 필리핀 실화영화 범죄도시2, 카지노, 출연 작품,